Síndrome de QT corto familiar: los conejos transgénicos imitan el fenotipo de la enfermedad humana

Eur Heart J. 2019, 7 de marzo; 40 (10): 842-853. doi: 10.1093 / eurheartj / ehy761

Odening KE 1, 2 , Bodi I 1, 2 , Franke G 1, 2 , Rieke R 1, 2 , Ryan de Medeiros A 1, 2 , Perez-Feliz S 1, 2 , Fürniss H 2, 3, 4 , Mettke L 1, 2 , Michaelides K 1, 2 , Lang CN 1, 2 , Steinfurt J 1, 2 , Pantulu ND 1, 5, 6 , Ziupa D1, 2 , Menza M 2, 7 , Zehender M 1, 2 , Bugger H 1, 2 , Peyronnet R 2, 3 , Behrends JC 2, 8 , Doleschall Z 9 , Zur Hausen A 5, 6 , Bode C 1, 2 , Jolivet G 10 , Brunner M 1, 2, 11 .

Información del autor

Resumen

OBJETIVOS:

El síndrome de QT corto 1 (SQT1) es una canalopatía hereditaria con repolarización acelerada debido a la ganancia de función en HERG / IKr. Los pacientes desarrollan fibrilación auricular, taquicardia ventricular (TV) y muerte súbita cardíaca con una pronunciada variabilidad interindividual en el fenotipo. Generamos y caracterizamos conejos transgénicos SQT1 e investigamos la remodelación eléctrica.

MÉTODOS Y RESULTADOS:

Se generaron conejos transgénicos mediante microinyección de ovocitos de constructos de promotor de cadena pesada de β-miosina-KCNH2 / HERG-N588K. Compañeros de camada del síndrome de QT corto 1 y de tipo salvaje (WT) fueron sometidos a ECG in vivo, estudios electrofisiológicos, imágenes de resonancia magnética y mediciones de potencial de acción ex vivo (AP). La remodelación eléctrica se evaluó utilizando una pinza de parche, una PCR en tiempo real y una transferencia Western. Generamos tres fundadores SQT1. El intervalo QT fue más corto y la pendiente QT / RR fue menor en SQT1 que en WT (QT, 147.8 ± 2 ms vs. 166.4 ± 3, P <0.0001). La refractariedad auricular y ventricular y la duración de la PA se acortaron en SQT1 (vAPD90, 118.6 ± 5 ms vs. 154.4 ± 2, P <0.0001). La inducibilidad de taquicardia / fibrilación ventricular (TV / FV) aumentó en SQT1. La función sistólica no se modificó, pero la relajación diastólica se mejoró en SQT1. IKr-estable se incrementó con la inactivación dañada en SQT1, mientras que IKr-cola se redujo. Quinidina QT prolongada / normalizada y duración del potencial de acción (DPA) en conejos SQT1 mediante la reducción de IKr. Se observó una remodelación eléctrica diversa: en SQT1, IK1 se redujo (se invirtió parcialmente el fenotipo), mientras que un pequeño aumento en los IK puede contribuir parcialmente a una acentuación del fenotipo.

CONCLUSIÓN:

Los conejos del síndrome de QT corto 1 imitan el fenotipo de la enfermedad humana en todos los niveles con QT / APD acortado y aumento de la inducibilidad de VT / VF y muestran respuestas beneficiosas similares a la quinidina, lo que indica su valor para la aclaración de los mecanismos arritmogénicos y la identificación de estrategias antiarrítmicas novedosas .

Publicado en nombre de la Sociedad Europea de Cardiología. Todos los derechos reservados. © El autor (es) 2018. Para permisos, envíe un correo electrónico a journals.permissions@oup.com.

PALABRAS CLAVE:

Modelos animales; Arritmia; Repolarización cardíaca; Remodelacion electrica; Canales de iones; Síndrome de QT corto

PMID: 30496390 DOI: 10.1093 / eurheartj / ehy761

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30496390