Esclerosis lateral amiotrófica: la pérdida de la adenosina desaminasa de astrocitos aumenta la toxicidad de las neuronas motoras en los astrocitos y fibroblastos inducidos en humanos
Cerebro. 2019 1 de marzo; 142 (3): 586-605. doi: 10.1093 / cerebro / awy353
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30698736
Allen SP 1 , Hall B 1 , Castelli LM 1 , Francis L 2 , Woof R 1 , Siskos AP 3 , Kouloura E 3 , Gris E 4 , Thompson AG 4 , Talbot K 4 , Higginbottom A 1 , Myszczynska M 1 , Allen CF 1 , Stopford MJ 1 , Hemingway J 1 , Bauer CS 1 , Webster CP 1, De Vos KJ 1 , Turner MR 4 , Keun HC 3 , Hautbergue GM 1 , Ferraiuolo L 1 , Shaw PJ 1 .
Resumen
Dado que la evidencia clínica apoya un impacto negativo del metabolismo energético disfuncional en la progresión de la enfermedad en la esclerosis lateral amiotrófica, es vital entender cómo se alteran las vías metabólicas de la energía y si se pueden restaurar para retrasar la progresión de la enfermedad. Los posibles enfoques incluyen aumentar o reencaminar el catabolismo de fuentes alternativas de combustible para complementar las vías glucolíticas y mitocondriales como el glucógeno, los cuerpos de cetona y los nucleósidos. Para analizar la base del defecto catabólico en la esclerosis lateral amiotrófica, se utilizó una nueva matriz metabólica fenotípica. Perfilamos fibroblastos e inducimos neurocitos derivados de progenitores neuronales humanos de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica C9orf72 en comparación con los controles normales. la medición de las tasas de producción de nicotinamida adenina dinucleótidos a partir de 91 sustratos de energía potencial. Este enfoque muestra por primera vez que los astrocitos y fibroblastos inducidos por humanos C9orf72 tienen un defecto de desaminación de adenosina a inosina causado por la reducción de la adenosina desaminasa, que también se observa en los astrocitos inducidos de pacientes esporádicos. Las líneas de astrocitos inducidas derivadas del paciente fueron más susceptibles a la toxicidad inducida por adenosina, que podría imitarse inhibiendo la adenosina desaminasa en las líneas de control. Además, la inhibición de la adenosina desaminasa en los astrocitos inducidos por el control llevó a un aumento de la toxicidad de las neuronas motoras en los cocultivos, similar a los niveles observados con los astrocitos inducidos derivados del paciente. La omisión metabólica del defecto de la adenosina desaminasa mediante la suplementación con inosina fue bioenergéticamente in vitro beneficiosa, aumentando la producción de energía glicolítica y conduciendo a un aumento de la supervivencia de las neuronas motoras en cocultivos con astrocitos inducidos. La suplementación con inosina, en combinación con la modulación del nivel de adenosina desaminasa, puede representar un enfoque terapéutico beneficioso para evaluar en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica.
© El (los) autor (es) (2019). Publicado por Oxford University Press en nombre de los Garantes del Cerebro.
PALABRAS CLAVE:
C9orf72; ALS; metabolismo: inosina: adenosina desaminasa
- PMID:
- 30698736
- PMCID:
- PMC6391613
- DOI:
- 10.1093 / cerebro / awy353
Comentarios
Publicar un comentario