Esclerosis sistémica: potencial de la orientación epigenética

Ann Rheum Dis. Abril de 2019; 78 (4): 529-538. doi: 10.1136 / annrheumdis-2018-214295. Epub 2019 6 de febrero

van der Kroef M 1, 2 , Castellucci M 3 , Mokry M 1, 4 , Cossu M 1, 2 , Garonzi M 5 , Bossini-Castillo LM 6, 7 , Chouri E 1, 2 , Wichers CGK 1, 2 , Beretta L 8 , Trombetta E 9 , Silva-Cardoso S 1, 2 , Vazirpanah N 1, 2 , Carvalheiro T 1, 2 , Angiolilli C1, 2 , Bekker CPJ 1, 2 , Affandi AJ 1, 2 , Reedquist KA 1, 2 , Bonte-Mineur F 10 , Zirkzee EJM 10 , Bazzoni F 3 , Radstake TRDJ # 11, 2 , Rossato M # 1, 2, 5 .

Información del autor

Resumen

ANTECEDENTES Y OBJETIVO:

La esclerosis sistémica (SSc) es una enfermedad autoinmune grave, en la que la patogénesis depende de factores genéticos y epigenéticos. La expresión génica alterada en los monocitos SSc, particularmente de los genes que responden al interferón (IFN), sugiere su participación en el desarrollo de la SSc. Investigamos la correlación entre las marcas de histonas epigenéticas y la expresión génica en los monocitos SSc.

MÉTODOS:

La inmunoprecipitación de cromatina seguida de secuenciación (ChIPseq) para las marcas de histonas H3K4me3 y H3K27ac se realizó en monocitos de nueve controles sanos y 14 pacientes con SSc. La secuenciación de ARN se realizó en paralelo para identificar genes expresados ​​de manera aberrante y su correlación con los niveles de H3K4me3 y H3K27ac ubicados cerca de sus sitios de inicio de la transcripción. Se usaron ensayos de ChIP-qPCR para verificar el papel de las proteínas de bromodominio, H3K27ac y STAT en la expresión de genes sensibles a IFN.

RESULTADOS:

Los loci genómicos 1046 y 534 mostraron marcas H3K4me3 y H3K27ac aberrantes, respectivamente, en monocitos SSc. La expresión de 381 genes fue directa y significativamente proporcional a los niveles de tales marcas de cromatina presentes cerca de su sitio de inicio de la transcripción. Los genes correlacionados con marcas de histonas alteradas se enriquecieron para las rutas inmunes, IFN y antiviral y se presentaron con sitios de unión recurrentes para los factores de transcripción de IRF y STAT en sus promotores. El IFNα indujo la unión de STAT1 y STAT2 en el promotor de dos de estos genes, mientras que el bloqueo de los lectores de acetilación utilizando el inhibidor de la familia BET de bromodominio JQ1 suprimió su expresión.

CONCLUSIÓN:

Los monocitos SSc tienen marcas de cromatina alteradas que se correlacionan con su firma de IFN. Las enzimas que modulan estas marcas reversibles pueden proporcionar interesantes dianas terapéuticas para restaurar la homeostasis de los monocitos para tratar o incluso prevenir la ES.

© Autor (es) (o su (s) empleador (es)) 2019. No hay reutilización comercial. Ver derechos y permisos. Publicado por BMJ.

PALABRAS CLAVE:

focalización epigenética; epigenética; modificación de histonas; monocitos esclerosis sistemica

PMID:

 

30793699

 

DOI:

 

10.1136 / annrheumdis-2018-214295

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30793699