Esclerosis lateral amiotrófica: el TDP-43 mutante causa la degeneración de la neurona motora dependiente de la dosis en etapa temprana en un modelo de ratón TARDBP knock-in

2019 8 de enero; 26 (2): 364-373.e4. doi: 10.1016 / j.celrep.2018.12.045

Ebstein SY 1 , Yagudayeva I 1 , Shneider NA 2 .

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Resumen

Las mutaciones raras en TARDBP, el gen que codifica TDP-43, causan esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la patología del TDP-43 se observan en una gran mayoría de pacientes con ELA, lo que sugiere un papel patógeno central de esta proteína reguladora. Las consecuencias de las mutaciones de TARDBP en la función de TDP-43 y el mecanismo por el cual el TDP-43 mutante causa neurodegeneración siguen siendo inciertos. Aquí, caracterizamos una serie de ratones knockin que portan mutaciones TARDBP asociadas a la enfermedad. Demostramos que TDP-43 M337V y TDP-43 G298Sson funcionales, cada uno rescata la letalidad de la pérdida de función del TDP-43. En un subconjunto de ratones knockin heterocigotos de edad, observamos los primeros signos de degeneración selectiva de las neuronas motoras, lo que demuestra que los niveles fisiológicos de TDP-43 mutante son suficientes para iniciar la enfermedad. Además, los mutantes homocigotos de edad desarrollan una patología selectiva y asimétrica de las neuronas motoras, lo que proporciona evidencia in vivo de neurotoxicidad dependiente de la dosis de TDP-43. Estos ratones knockin representan un modelo fiel in vivo de ALS en etapa temprana y permiten la exploración futura de la neurodegeneración asociada a TDP-43.

PALABRAS CLAVE:

TARDBP; TDP-43; la esclerosis lateral amiotrófica; golpeando el ratón; Enfermedad de la neuronas motoras; denervación muscular neurodegeneracion

PMID:: 30625319
DOI:: 10.1016 / j.celrep.2018.12.045

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30625319

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