Epilepsia dependiente de la piridoxina: información clínica, genética, bioquímica y mecánica

Cerebro. 2019 1 de marzo; 142 (3): 542-559. doi: 10.1093 / cerebro / awy346

Johnstone DL 1, 2 , Al-Shekaili HH 3, 4 , Tarailo-Graovac M 3, 4, 5, 6 , Wolf NI 7 , Ivy AS 8 , Demarest S 9 , Roussel Y 2 , Ciapaite J 10 , van Roermund CWT 11 , Kernohan KD 1 , Kosuta C 1, 2 , Ban K 1, 2 , Ito Y 1 , McBride S 1 , Al-Thihli K12 , Abdelrahim RA 13 , Koul R 14 , Al Futaisi A 14 , Haaxma CA 15 , Olson H 16 , Sigurdardottir LY 17 , Arnold GL 18 , Gerkes EH 19 , Boon M 20 , Heiner-Fokkema MR 21 , Noble S 2 , Bosma M 10 , Jans J 10, 22 , Koolen DA 23 , Kamsteeg EJ 24 ,Drögemöller B 4, 25 , Ross CJ 4, 25 , Majewski J 26, 27 , Cho MT 28 , Principio A 28 , Wasserman WW 4 , Bui T 2 , Brimble E 29 , Violante S 30 , Houten SM 30 , Wevers RA 22, 31 , van Faassen M 21 , Kema IP 21 , Lepage N 1 ; Consorcio Care4Rare Canada ,Líneas MA 1, 32 , Dyment DA 1, 33 , Wanders RJA 11, 22 , Verhoeven-Duif N 10, 22 , Ekker M 2 , Boicot KM 1, 33 , Friedman JM 3, 4 , Pena IA 1, 2 , van Karnebeek CDM 4, 22, 34, 35 .

Información del autor

Resumen

Se ha demostrado recientemente que las variantes patógenas bialélicas en la PLPBP (anteriormente llamada PROSC) causan una nueva forma de epilepsia dependiente de la vitamina B6, cuya base fisiopatológica no se conoce bien. Cuando no se trata, la enfermedad puede progresar a estado epiléptico y muerte en la infancia. Aquí presentamos 12 pacientes no descritos anteriormente y seis nuevas variantes patógenas en PLPBP. Los diagnósticos clínicos sospechosos antes de la identificación de las variantes de PLPBP incluyeron encefalopatía mitocondrial (dos pacientes), epilepsia sensible al ácido folínico (un paciente) y un trastorno del movimiento compatible con la deficiencia de AADC (un paciente). La proteína codificada, PLPHP, se cree que es crucial para la homeostasis B6. Modelamos la patogenicidad de las variantes y desarrollamos un sistema de puntuación de gravedad clínica. Los fenotipos más graves se asociaron con variantes que conducen a la pérdida de la función de la PLPBP o que afectan significativamente a la estabilidad de la proteína / unión a la PLP. Para explorar más la fisiopatología de esta enfermedad, desarrollamos el primer modelo de pez cebra de la deficiencia de PLPHP utilizando CRISPR / Cas9. Nuestro modelo recapitula la enfermedad, con plpbp - / - larvas que muestran signos de comportamiento, bioquímicos y electrofisiológicos de la actividad convulsiva a los 10 días posteriores a la fecundación y la muerte temprana a los 16 días posteriores a la fecundación. El tratamiento con piridoxina mejoró significativamente el fenotipo epiléptico y prolongó la vida útil en animales plpbp - / -. Las larvas tuvieron alteraciones en el metabolismo de los aminoácidos, así como en la biosíntesis de GABA y catecolamina, lo que indica un deterioro de las actividades enzimáticas dependientes de PLP. Utilizando espectrometría de masas, observamos cambios significativos en el nivel de vitamina B6 en el pez cebra - / - pez cebra, fibroblastos de pacientes y células HEK293 deficientes en PLPHP. Estudios adicionales en células humanas y levaduras proporcionan la primera evidencia empírica de que el PLPHP está localizado en las mitocondrias y puede desempeñar un papel en el metabolismo mitocondrial. Estos modelos proporcionan nuevos conocimientos sobre los mecanismos de la enfermedad y pueden servir como plataforma para el descubrimiento de fármacos.

© El (los) autor (es) (2019). Publicado por Oxford University Press en nombre de los Garantes del Cerebro. Todos los derechos reservados. Para obtener permisos, envíe un correo electrónico a journals.permissions@oup.com.

PALABRAS CLAVE:

PLPBP; PROSC; epilepsia; piridoxina; epilepsia sensible a la vitamina B6

PMID:

 

30668673

 

PMCID:

 

PMC6391652

 [Disponible el 2020-03-01]

 

DOI:

 

10.1093 / cerebro / awy346

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30668673/