Fosfatidilinositol 3-quinasa vía delta: una nueva diana terapéutica para el síndrome de Sjögren

Ann Rheum Dis. Febrero de 2019; 78 (2): 249-260. Doi: 10.1136 / annrheumdis-2017-212619. Epub 2018 24 de noviembre 

Nayar S 1 , Campos J 1 , Smith CG 1 , Iannizzotto V 1 , Gardner DH 1 , Colafrancesco S 1, 2 , Pipi E 1 , Kollert F 1, 3, 4 , Hunter KJ 5 , Brewer C 5 , Buckley CD 6 , Bowman SJ 1 , Priori R 2 , Valesini G 2 , Juarez M 7 , Fahy WA 7, Fisher BA 6 , Payne A 7 , Allen RA 7 , Barone F 8, 3 .

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Resumen

FONDO:

La fosfatidilinositol 3-quinasa isoforma delta (PI3Kδ) pertenece a una familia de lípido quinasa intracelular que regula el metabolismo de los linfocitos, la supervivencia, la proliferación, la apoptosis y la migración y se ha abordado con éxito en tumores malignos de células B. El síndrome de Sjögren primario (pSS) es una enfermedad inflamatoria mediada por el sistema inmunitario caracterizada por la infiltración linfocítica de las glándulas exocrinas y la hiperactivación de las células B que produce manifestaciones sistémicas, producción de autoanticuerpos y pérdida de la función glandular. Dado el papel central de las células B en la patogénesis de pSS, investigamos la activación de la vía de PI3Kδ en pSS y las consecuencias funcionales del bloqueo de PI3Kδ en un modelo murino de sialoadenitis focal que imita algunas características de pSS.

MÉTODOS Y RESULTADOS:

Los ensayos de validación de la diana mostraron una expresión significativa de la proteína ribosomal S6 fosforilada (pS6), un mediador posterior de la vía del fosfatidilinositol 3-quinasa delta (PI3Kδ), dentro de las glándulas salivales de pSS. Se encontró que la distribución de pS6 se localiza conjuntamente con marcadores de células T / B dentro de los agregados de pSS y las células plasmáticas CD138 + que se infiltran en las glándulas. El bloqueo in vivo de la actividad de PI3Kδ con seletalisib, un inhibidor selectivo de PI3Kδ, en un modelo murino de sialoadenitis focal disminuyó la acumulación de linfocitos y células plasmáticas en las glándulas de ratones tratados en los regímenes profiláctico y terapéutico. Además, la producción de quimioquinas y citoquinas linfoides asociadas con la linfogénesis ectópica y, notablemente, el flujo de saliva y la producción de autoanticuerpos, se vieron significativamente afectadas por el tratamiento con seletalisib.

CONCLUSIÓN:

Estos datos demuestran la activación de la vía de PI3Kδ dentro de las glándulas de pacientes con pSS y su contribución a la patogénesis de la enfermedad en un modelo de enfermedad, lo que apoya la exploración del potencial terapéutico de la inhibición de la vía de PI3Kδ en esta afección.

© Autor (es) (o su (s) empleador (es)) 2018. Reutilización permitida bajo CC BY. Publicado por BMJ.

PALABRAS CLAVE:

Células B; autoanticuerpos; Enfermedades autoinmunes; síndrome de Sjogren; tratamiento

PMID:

 

30472652

 

PMCID:

 

PMC6352416

 

DOI:

 

10.1136 / annrheumdis-2017-212619

Artículo gratuito de PMC

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30472652