Síndrome PURA: delineación clínica
J Med Genet. 2018 Feb; 55 (2): 104-113. doi: 10.1136 / jmedgenet-2017-104946. Epub 2017 2 de noviembre
Reijnders MRF 1 , Janowski R 2 , Alvi M 3 , Self JE 4, 5 , van Essen TJ 6 , Vreeburg M 7 , Rouhl RPW 8, 9, 10 , Stevens SJC 7 , Stegmann APA 7 , Schieving J11 , Pfundt R 1 , Van Dijk K 12 , Smeets E 7 , Stumpel CTRM 7 , Bok LA 13 , Cobben JM 14 , Engelen M 15 , Mansour S 16 , Whiteford M 17 , Chandler KE 18 , Douzgou S 18 , Cooper NS 19 , Tan EC 20 , Foo R 21, 22 , Lai AHM 23 , Rankin J 24 , Verde A 25 , Lönnqvist T 26 , Isohanni P 26, 27 , Williams S 28 , Ruhoy I 29 , Carvalho KS 30 , Dowling JJ 31 , Lev DL 32 , Sterbova K 33 , Lassuthova P 33 , Neupauerová J 33 , Waugh JL 34 , Keros S 35 , Clayton-Smith J 36 , Smithson SF 37 , Brunner HG 1, 7 , van Hoeckel C 38 , Anderson M 38 , Clowes VE 39 , Siu VM 40 , Ddd Study T 41 , Selber P 42 , Leventer RJ 43 , Nellaker C 44, 45, 46 , Niessing D 2, 47 , Hunt D 48, 49 , Baralle D 48, 49 .
Información del autor
- 1
- Departamento de Genética Humana, Radboud University Medical Center, Nijmegen, Países Bajos.
- 2
- Instituto de Biología Estructural, Helmholtz Zentrum München-Centro Alemán de Investigación para la Salud Ambiental, Neuherberg, Alemania.
- 3
- Visual Geometry Group, Departamento de Ciencias de Ingeniería, Universidad de Oxford, Oxford, Reino Unido.
- 4
- Departamento de Oftalmología, Southampton General Hospital, Southampton, Reino Unido.
- 5
- Departamento de Ciencias Clínicas y Experimentales, Facultad de Medicina, Universidad de Southampton, Southampton, Reino Unido.
- 6
- Departamento de Genética, University Medical Center Groningen, Universidad de Groningen, Groningen, Países Bajos.
- 7
- Departamento de Genética Clínica y Escuela de Oncología y Biología del Desarrollo (GROW), Centro Médico de la Universidad de Maastricht, Maastricht, Países Bajos.
- 8
- Departamento de Neurología, Centro Médico de la Universidad de Maastricht, Maastricht, Países Bajos.
- 9
- Escuela de Salud Mental y Neurociencia, Universidad de Maastricht, Maastricht, Países Bajos.
- 10
- Centro Académico de Epileptología, Kempenhaeghe / MUMC, Maastricht, Países Bajos.
- 11
- Departamento de Neurología Pediátrica, Instituto Donders para Cerebro, Cognición y Conducta, Radboud University Medical Center, Nijmegen, Países Bajos.
- 12
- Departamento de Pediatría, Hospital de Rijnstate, Arnhem, Países Bajos.
- 13
- Departamento de Pediatría, Máxima Medisch Centrum, Veldhoven, Países Bajos.
- 14
- Departamento de Neurología Pediátrica, Academic Medical Center, Amsterdam, Países Bajos.
- 15
- Departamento de Neurología y Neurología Pediátrica, Emma Children's Hospital / Academic Medical Center, Amsterdam, Países Bajos.
- dieciséis
- Servicio de genética regional SW Thames, St. George's University NHS Foundation Trust, Londres, Reino Unido.
- 17
- Departamento de Genética Clínica, Edificio de Medicina de Laboratorio, Hospital Universitario Queen Elizabeth, Glasgow, Reino Unido.
- 18
- División de Evolución y Ciencias Genómicas, Facultad de Ciencias Biológicas, Centro de Medicina Genómica de Manchester, Hospital St Mary, Hospital de la Universidad Central de Manchester Fundación NHS Trust, Centro de Ciencias de la Salud Académica de Manchester, Universidad de Manchester, Manchester, Reino Unido.
- 19
- Servicio Regional de Genética Clínica de West Midlands, Birmingham Women's NHS Foundation Trust, Birmingham, Reino Unido.
- 20
- KK Research Laboratory, KK Women's and Children's Hospital, Singapur.
- 21
- National University Health Systems, Instituto de Investigación Cardiovascular, Singapur, Singapur.
- 22
- Instituto del Genoma de Singapur, Singapur, Singapur.
- 23
- Departamento de Pediatría, Servicio de Genética, KK Women's and Children's Hospital, Singapur.
- 24
- Departamento de Genética Clínica, Royal Devon y Exeter NHS Trust, Exeter, Reino Unido.
- 25
- Departamento de Genética Clínica, Facultad de Medicina y Ciencias Médicas, Hospital de Nuestra Señora, University College Dublin, Dublín, Irlanda.
- 26
- Departamento de Neurología Infantil, Hospital de Niños, Universidad de Helsinki y Hospital Universitario de Helsinki, Helsinki, Finlandia.
- 27
- Unidad de Programas de Investigación, Neurología Molecular, Biomedicum-Helsinki, Universidad de Helsinki, Helsinki, Finlandia.
- 28
- Departamento de Neurología Pediátrica, Hospital de Niños de Pittsburgh de UPMC, Pittsburgh, Pennsylvania, EE. UU.
- 29
- División de Neurología Pediátrica, Hospital Infantil de Seattle / Universidad de Washington, Seattle, Washington, EE. UU.
- 30
- Departamento de Pediatría, Sección de Neurología, Hospital de Niños de St. Christopher, Facultad de Medicina de la Universidad de Drexel, Filadelfia, Pensilvania, EE. UU.
- 31
- División de Neurología y Programa de Genética y Biología del Genoma, Hospital para Niños Enfermos, Toronto, Ontario, Canadá.
- 32
- El Instituto de Genética Médica Rina Mor, Holon, Israel.
- 33
- Departamento de Neurología Pediátrica, Segunda Facultad de Medicina, Universidad Charles en Praga y Hospital Universitario Motol, Praga, República Checa.
- 34
- Departamento de Neurología, Boston Children's Hospital, Boston, Massachusetts, EE. UU.
- 35
- Sanford Children's Hospital, Universidad de Dakota del Sur, Sioux Falls, Dakota del Sur, EE. UU.
- 36
- Facultad de Ciencias Médicas y Humanas, Instituto de Evolución, Sistemas y Genómica, Universidad de Manchester, Centro de Medicina Genómica de Manchester, Hospital de la Universidad Central de Manchester Fundación NHS Trust, Manchester Academic Health Science Center, Manchester, Reino Unido.
- 37
- Departamento de Genética Clínica, Hospitales Universitarios Bristol, Bristol, Reino Unido.
- 38
- PURA Syndrome Foundation, Tulsa, Oklahoma, EE. UU.
- 39
- North West Thames Regional Genetics Service, London North West Healthcare NHS Trust, Londres, Reino Unido.
- 40
- División de Genética Médica, Departamento de Pediatría, Escuela de Medicina Schulich, Universidad de Western Ontario, Londres, Ontario, Canadá.
- 41
- Wellcome Trust Sanger Institute, Hinxton, Cambridge, Reino Unido.
- 42
- Departamento de Ortopedia, Royal Children's Hospital, Melbourne, Victoria, Australia.
- 43
- Departamento de Neurología, Departamento de Pediatría de la Universidad de Melbourne, Hospital Royal Children's, Instituto de Investigación Infantil Murdoch, Melbourne, Victoria, Australia.
- 44
- Big Data Institute, Centro Li Ka Shing para Información y Descubrimiento de la Salud, Universidad de Oxford, Oxford, Reino Unido.
- 45
- Nuffield, Departamento de Obstetricia y Ginecología, John Radcliffe Hospital Women's Center, Universidad de Oxford, Oxford, Reino Unido.
- 46
- Departamento de Ciencias de la Ingeniería, Instituto de Ingeniería Biomédica, Universidad de Oxford, Oxford, Reino Unido.
- 47
- Departamento de Biología Celular, Centro Biomédico de la Ludwig-Maximilians-Universität München, Planegg-Martinsried, Alemania.
- 48
- Departamento de Genética Humana y Medicina Genómica, Facultad de Medicina, Universidad de Southampton, Southampton, Reino Unido.
- 49
- Servicio de Genética Clínica de Wessex, Hospital Princess Anne, Southampton, Reino Unido.
Abstracto
FONDO:
Recientemente se ha descrito que las mutaciones de novo en PURA causan el síndrome PURA, un trastorno del neurodesarrollo caracterizado por discapacidad intelectual grave (ID), epilepsia, dificultades de alimentación e hipotonía neonatal.
OBJETIVOS:
Para delinear el espectro clínico del síndrome PURA y estudiar las correlaciones genotipo-fenotipo.
MÉTODOS:
El exón diagnóstico o basado en la investigación o la secuenciación de Sanger se realizó en individuos con ID. Recopilamos sistemáticamente datos clínicos y de mutación en individuos recién diagnosticados con síndrome de PURA, evaluamos datos de individuos previamente informados y realizamos un análisis computacional de fotografías. Se clasificaron las mutaciones basadas en el efecto pronosticado usando modelos 3D en silico de estructuras cristalinas de homólogos de Pur-alfa derivados de Drosophila . Finalmente, exploramos las correlaciones genotipo-fenotipo mediante el análisis tanto de las mutaciones recurrentes como de las clases de mutaciones.
RESULTADOS:
Presentamos mutaciones en PURA (proteína de unión a elementos ricos en purina A) en 32 individuos, la cohorte más grande descrita hasta ahora. La evaluación de los datos clínicos, incluidos 22 casos publicados previamente, reveló que todos tienen síntomas moderados a severos de ID y de inicio neonatal, que incluyen hipotonía (96%), problemas respiratorios (57%), dificultades de alimentación (77%), respuesta de sobresalto exagerada ( 44%), hipersomnolencia (66%) e hipotermia (35%). Epilepsia (54%) y problemas gastrointestinales (69%), oftalmológicos (51%) y endocrinos (42%) se observaron con frecuencia. El análisis computacional de fotografías faciales mostró una dismorfia facial sutil. No se identificó una fuerte correlación genotipo-fenotipo por subgrupos de mutaciones en clases funcionales.
CONCLUSIÓN:
Delineamos el espectro clínico del síndrome PURA con la identificación de 32 individuos adicionales. La identificación de un individuo a través de la secuenciación de Sanger apunta hacia el reconocimiento clínico del síndrome. El análisis genotipo-fenotipo no mostró una correlación significativa entre las clases de mutación y la gravedad de la enfermedad.
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PALABRAS CLAVE:
Síndrome de PURA; epilepsia y ataques; hipotonía; Discapacidad intelectual; problemas neonatales
- PMID:
- 29097605
- PMCID:
- PMC5800346
- DOI:
- 10.1136 / jmedgenet-2017-104946
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