Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 1A: características de la enfermedad inversa de los oligonucleótidos antisentido de PMP22 en modelos de roedores
J Clin Invest. 2018 Jan 2; 128 (1): 359-368. doi: 10.1172 / JCI96499. Epub 2017 4 de diciembre
Zhao HT 1 , Damle S 1 , Ikeda-Lee K 1 , Kuntz S 1 , Li J 2 , Mohan A 1 , Kim A 1 , Hung G 1 , Scheideler MA 3 , Scherer SS 2 , Svaren J 4 , Swayze EE 1 , Kordasiewicz HB 1 .
Información del autor
- 1
- Ionis Pharmaceuticals Inc., Carlsbad, California, EE. UU.
- 2
- Departamento de Neurología, Perelman School of Medicine, Universidad de Pensilvania, Filadelfia, Pensilvania, EE. UU.
- 3
- HumanFirst Therapeutics LLC, Silver Spring, Maryland, EE. UU.
- 4
- Waisman Center y Department of Comparative Biosciences, Universidad de Wisconsin-Madison, Madison, Wisconsin, EE. UU.
Abstracto
La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 1A (CMT1A) es causada por la duplicación de la proteína de la mielina periférica 22 (PMP22) y es la neuropatía periférica hereditaria más común. CMT1A se caracteriza por desmielinización y pérdida axonal, que subyace a la disminución de la velocidad de conducción del nervio motor (MNCV) y la reducción de los potenciales de acción del músculo compuesto (CMAP) en los pacientes. Actualmente no hay un tratamiento conocido para esta enfermedad. Aquí, mostramos que los oligonucleótidos antisentido (ASO) suprimen de manera efectiva el ARNm de PMP22 en los nervios afectados en 2 modelos murinos de CMT1A. En particular, el inicio del tratamiento con ASO después del inicio de la enfermedad restableció la mielinización, MNCV y CMAP casi a los niveles observados en animales WT. Además de las redes de expresión génica asociadas a la enfermedad que se restauraron con el tratamiento con ASO, también identificamos posibles biomarcadores de enfermedades a través de perfiles transcriptómicos. Además, demostramos que la reducción del ARNm de PMP22 en biopsias de piel de ratas tratadas con ASO es un biomarcador adecuado para evaluar el compromiso del objetivo en respuesta a la terapia con ASO. Estos resultados apoyan el uso de ASO como un tratamiento potencial para CMT1A y elucidar enfermedad potencial y biomarcadores de compromiso objetivo para su uso en futuros ensayos clínicos.
PALABRAS CLAVE:
Terapia de drogas; Terapia de genes; Enfermedades monogénicas; Neurociencia; Terapéutica
- PMID:
- 29202483
- PMCID:
- PMC5749515
- DOI:
- 10.1172 / JCI96499
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