Hemofilia A: la terapia génica con BMN 270 da como resultado niveles terapéuticos de factor VIII en ratones y primates y la normalización de la hemorragia en ratones
Mol Ther. 2018 Feb 7; 26 (2): 496-509. doi: 10.1016 / j.ymthe.2017.12.009. Epub 2017 Dic 14
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29292164?dopt=Abstract
Bunting S 1 , Zhang L 2 , Xie L 2 , Bullens S 2 , Mahimkar R 2 , Fong S 2 , Sandza K 2 , Harmon D 2 , Yates B 2 , Handyside B 2 , Sihn CR 2 , Galicia N 2 , Tsuruda L 2 , O'Neill CA 2 , Bagri A 2 , Colosi P 2 , Long S 2 , Vehar G 2 , Carter B 2 .
Información del autor
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- BioMarin Pharmaceutical Inc., Novato, CA, EE. UU. Dirección electrónica: sbunting@bmrn.com.
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- BioMarin Pharmaceutical Inc., Novato, CA, EE. UU.
Abstracto
La hemofilia A es un trastorno hemorrágico ligado a X causado por mutaciones en el gen que codifica la proteína de coagulación del factor VIII (FVIII). Los episodios hemorrágicos en pacientes se reducen mediante terapia profiláctica o se tratan de forma aguda con FVIII recombinante o derivado de plasma. Hemos creado un vector de virus 5 adenoasociado que contiene un gen FVIII con deleción del dominio B (BDD) (BMN 270) con un promotor específico del hígado. El BMN 270 inyectado en ratones hemofílicos dio como resultado una expresión dependiente de la dosis de la proteína BDD FVIII y una corrección correspondiente del tiempo de sangrado y la pérdida de sangre. En la dosis más alta probada, se logró la corrección completa. Se observaron correcciones similares en la hemorragia a aproximadamente los mismos niveles en plasma de proteína de FVIII producida endógenamente por BMN 270 o después de la administración exógena de BDD recombinante FVIII. No se observó evidencia de disfunción hepática o estrés del retículo endoplásmico de los hepatocitos. Dosis comparables en primates produjeron niveles similares de FVIII circulante. Estos datos preclínicos respaldan la evaluación de BMN 270 en pacientes con hemofilia A.
PALABRAS CLAVE:
AAV; Estrés de ER; FVIII; Grp78; UPR; sangría; terapia de genes; hemophila; ratones hemofílicos
- PMID:
- 29292164
- PMCID:
- PMC5835117
- [Disponible en 2019-02-07]
- DOI:
- 10.1016 / j.ymthe.2017.12.009
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