Síndrome de CHARGE: nuevo modelo de ratón

 2018 23 de enero; 115 (4): E620-E629. doi: 10.1073 / pnas.1715378115. Epub 2018 8 de enero
Bélanger C 1, 2 , Bérubé-Simard FA 1, 2 , Leduc E 1, 2 , Bernas G 1, 2 , Campeau PM 3, 4 , Lalani SR 5 , Martin DM 6, 7 , Bielas S 7, 8 , Moccia A 7, 8 , Srivastava A 7, 8 , Silversides DW 9 , Pilon N 10, 2 .

1
Laboratorio de Genética Molecular del Desarrollo, Departamento de Ciencias Biológicas, Universidad de Quebec en Montreal, Montreal, QC H2X 3Y7, Canadá.
2
Centro de Investigación BioMed, Universidad de Quebec en Montreal, Montreal, QC H2X 3Y7, Canadá.
3
Departamento de Pediatría, Universidad de Montreal, Montreal, QC H3T 1C5, Canadá.
4
Centre Hospitalier Universitaire Sainte-Justine Research Center, Universidad de Montreal, Montreal, QC H3T 1C5, Canadá.
5
Departamento de Genética Humana y Molecular, Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030.
6
Departamento de Pediatría, Escuela de Medicina de la Universidad de Michigan, Ann Arbor, MI 48109.
7
Departamento de Genética Humana, Escuela de Medicina de la Universidad de Michigan, Ann Arbor, MI 48109.
8
Departamento de Neurociencia, Escuela de Medicina de la Universidad de Michigan, Ann Arbor, MI 48109.
9
Departamento de Biomedicina Veterinaria, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de Montreal, Montreal, QC J2S 2M2, Canadá.
10
Laboratorio de Genética Molecular del Desarrollo, Departamento de Ciencias Biológicas, Universidad de Quebec en Montreal, Montreal, QC H2X 3Y7, Canadá; pilon.nicolas@uqam.ca.

Abstracto

El síndrome CHARGE, que significa coloboma del ojo, defectos cardíacos, atresia de coanas, retraso del crecimiento / desarrollo, anomalías genitales y anomalías del oído, es un trastorno grave del desarrollo con amplia variabilidad fenotípica, causado principalmente por mutaciones en CHD7 (cromodominio helicasa Proteína de unión a ADN 7), conocida por codificar un remodelador de cromatina. Las lesiones genéticas responsables de los casos de mutación negativa de CHD7 son desconocidas, al menos en parte debido a que los mecanismos patogénicos subyacentes al síndrome de CHARGE permanecen pobremente definidos. Aquí, informamos la caracterización de un modelo de ratón para CHD7 mutación negativa de casos de síndrome de CHARGE generados por mutagénesis de inserción de Fam172a (familia con similitud de secuencia 172, miembro A). Mostramos que Fam172a juega un papel clave en la regulación del splicing alternativo cotranscripcional, especialmente al interactuar con Ago2 (Argonaute-2) y Chd7. Los estudios de validación en una cohorte humana nos permiten proponer que la desregulación del corte y empalme alternativo cotranscripcional es un mecanismo patogénico unificador para los casos con mutación CHD7 y con la mutación CHD7 negativa. También presentamos evidencia de que dichos defectos de empalme pueden corregirse in vitro mediante tratamiento con rapamicina aguda.

PALABRAS CLAVE:

Síndrome de CHARGE; Fam172a; splicing alternativo; células de la cresta neural; inversión de sexo
PMID: 
29311329 
PMCID: 
PMC5789929 
[Disponible en 2018-07-23] 
DOI: 
10.1073 / pnas.1715378115
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29311329?dopt=Abstract

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