Atrofia muscular espinal: la flunaricina de molécula pequeña aumenta la proteína SMN en los cuerpos Cajal nucleares y la función motora en un modelo de ratón

Sci Rep. 2018 Feb 1; 8 (1): 2075. doi: 10.1038 / s41598-018-20219-1
Sapaly D 1 , Dos Santos M 1, 2 , Delers P 1 , Biondi O 1 , Quérol G 3 , Houdebine L 1 , Khoobarry K 3 , Girardet F 1 , Burlet P 4 , Armand AS 1, 5 , Chanoine C 1 , Bureau JF 6, 7 , Charbonnier F 1 , Lefebvre S8, 9 .

1
Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, UFR des Sciences Fondamentales et Biomédicales, INSERM UMR 1124, París, F-75006, Francia.
2
INSERM U1016, Institut Cochin, Université Paris Descartes, París, Francia.
3
Laboratoire de Biologie Cellulaire des Membranes, Institut Jacques-Monod, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) UMR 7592, Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cite, Francia.
4
INSERM UMR 393, Université Paris Descartes, París, Francia.
5
INSERM U1151, Institut Necker Enfants Malades (INEM), Universidad Paris Descartes, París, Francia.
6
Unité de la Génétique Fonctionnelle des Maladies Infectieuses, Institut Pasteur, París, Francia.
7
CNRS URA3012, F-75015, París, Francia.
8
Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, UFR des Sciences Fondamentales et Biomédicales, INSERM UMR 1124, París, F-75006, Francia. suzie.lefebvre@inserm.fr.
9
Laboratoire de Biologie Cellulaire des Membranes, Institut Jacques-Monod, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) UMR 7592, Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cite, Francia.suzie.lefebvre@inserm.fr.

Abstracto

El trastorno neurodegenerativo hereditario atrofia muscular espinal (AME) se caracteriza por la pérdida de neuronas motoras de la médula espinal y la atrofia del músculo esquelético. La SMA es causada por mutaciones del gen de neurona motora de supervivencia (SMN) que conduce a una disminución en los niveles de proteína SMN. La deficiencia de SMN altera la formación del cuerpo nuclear y si puede contribuir a la enfermedad aún no está claro. Aquí analizamos una serie de pequeñas moléculas en fibroblastos de pacientes con SMA e identificamos la flunarizina que acumula SMN en los cuerpos de Cajal, los cuerpos nucleares importantes para el ARN nuclear pequeño spliceosomal (snRNA), la biogénesis de las ribonucleoproteínas. Utilizando histoquímica, RT-PCR en tiempo real y análisis conductuales en un modelo murino de SMA, mostramos que junto con la acumulación de SMN en cuerpos Cajal de neuronas motoras de la médula espinal, el tratamiento con flunarizina modula la abundancia relativa de snRNAs spliceosomal específicos en un tejido de manera dependiente y puede mejorar las conexiones sinápticas y la supervivencia de las neuronas motoras de la médula espinal. El tratamiento también protege los músculos esqueléticos de la muerte celular y la atrofia, aumenta la maduración de la unión neuromuscular y prolonga la vida útil hasta en un 40 por ciento (p <0.001). Nuestros hallazgos proporcionan un vínculo funcional entre la flunarizina y la patología SMA, destacando los beneficios potenciales de la flunarizina en una nueva perspectiva terapéutica contra las enfermedades neurodegenerativas.

PMID:
29391529
PMCID:
PMC5794986
DOI:
10.1038 / s41598-018-20219-1
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29391529?dopt=Abstract

Comentarios

Entradas populares de este blog

TÉCNICA JAPONESA PARA CONTROLAR LAS EMOCIONES