Aneurisma aórtico abdominal familiar: el antagonismo del receptor de cisteinil leucotrieno 1 por montelukast, un fármaco antiasmático establecido, protege contra una fuerte dilatación de la aorta en un modelo murino

Proc Natl Acad Sci US A. 2018 Feb 20; 115 (8): 1907-1912. doi: 10.1073 / pnas.1717906115. Epub 2018 Feb 5
Di Gennaro A 1, 2 , Araújo AC 1 , Busch A 3, 4 , Jin H 3 , Wågsäter D 5 , Vorkapic E 5 , Caidahl K 2, 6 , Eriksson P 3 , Samuelsson B 7 , Maegdefessel L 3, 4 , Haeggström JZ 7 .

1
División de Química II, Departamento de Bioquímica Médica y Biofísica, Instituto Karolinska, S-171 77 Estocolmo, Suecia.
2
Departamento de Medicina y Cirugía Molecular, Instituto Karolinska, S-171 76 Estocolmo, Suecia.
3
Medicina Cardiovascular, Centro de Medicina Molecular, Instituto Karolinska, S-171 76 Estocolmo, Suecia.
4
Departamento de Cirugía Vascular y Endovascular, Universidad Técnica de Munich, 80802 Munich, Alemania.
5
División de Investigación sobre Medicamentos, Departamento de Ciencias Médicas y de la Salud, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad de Linköping, S-581 85 Linköping, Suecia.
6
Departamento de Medicina Molecular y Clínica, Instituto de Medicina, Academia Sahlgrenska, Universidad de Gotemburgo, S-413 45 Gotemburgo, Suecia.
7
División de Química II, Departamento de Bioquímica Médica y Biofísica, Instituto Karolinska, S-171 77 Estocolmo, Suecia; bengt.samuelsson@ki.se jesper.haeggstrom@ki.se.

Abstracto

Los cisteinil-leucotrienos (cys-LT) son mediadores lipídicos derivados de 5-lipoxigenasa implicados en la patogénesis y progresión de trastornos inflamatorios, en particular asma. Anteriormente hemos encontrado evidencia que relaciona estos mediadores con niveles aumentados de enzimas proteolíticas en muestras de tejido de aneurisma aórtico abdominal (AAA) humano. Aquí mostramos que el antagonismo del receptor CysLT1 por montelukast, un fármaco antiasmático establecido, protege contra una fuerte dilatación de la aorta (> 50% de aumento = aneurisma) en un modelo murino de AAA inducido por CaCl2 a una dosis comparable a la práctica médica humana. El análisis de los extractos de tejidos reveló que montelukast reduce los niveles de metaloproteinasa-9 de la matriz (MMP-9) y de la proteína-1α inflamatoria de los macrófagos (MIP-1α) en la pared aórtica. Además, la progresión del aneurisma fue específicamente mediada a través de la señalización de CysLT1 ya que un antagonista selectivo de CysLT2 no tuvo efecto. También se observa una dilatación del vaso significativamente reducida cuando el tratamiento con montelukast se inicia días después de la inducción del aneurisma, lo que sugiere que el fármaco no solo evita sino que también detiene y posiblemente revierte un proceso degenerativo ya en curso. Además, montelukast redujo la incidencia de rotura aórtica y atenuó el desarrollo de AAA en dos modelos independientes adicionales, es decir, AAA inducida por angiotensina II y elastasa pancreática porcina, respectivamente. Nuestros resultados indican que las cys-LT están involucradas en la patogénesis de AAA y que el antagonismo del receptor CysLT1 es una estrategia prometedora para el tratamiento preventivo y terapéutico de esta enfermedad clínicamente silenciosa y altamente letal.

PALABRAS CLAVE:

aneurisma aórtico abdominal; inflamación; leucotrieno; montelukast

PMID:
29432192
PMCID:
PMC5828611
DOI:
10.1073 / pnas.1717906115
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29432192?dopt=Abstract

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