Acidemia metilmalónica: la terapia sistémica de ARN mensajero mejora la supervivencia y el aumento de peso en dos modelos de ratón

 2017 Dec 19; 21 (12): 3548-3558. doi: 10.1016 / j.celrep.2017.11.081
Un D 1 , Schneller JL 2 , Frassetto A 1 , Liang S 1 , Zhu X 1 , Parque JS 1 , Theisen M 1 , Hong SJ 1 , Zhou J 1 , Rajendran R 1 , Levy B 1 , Howell R 1 , Besin G1 , Presnyak V 1 , Sabnis S 1 , Murphy-Benenato KE 1 , Kumarasinghe ES 1 , Salerno T 1 , Mihai C 1 , Lukacs CM 1 , Chandler RJ 2 , Guey LT 1 , Venditti CP 3Martini PGV 4 .

1
Moderna Therapeutics, Cambridge, MA 02139, EE. UU.
2
Sección de Investigación de Ácido Orgánico, Rama de Genómica Médica y Genética Metabólica, Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano, NIH, Bethesda, MD 20892, EE. UU.
3
Sección de Investigación de Ácido Orgánico, Rama de Genómica Médica y Genética Metabólica, Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano, NIH, Bethesda, MD 20892, EE. UU. Dirección electrónica: venditti@mail.nih.gov.
4
Moderna Therapeutics, Cambridge, MA 02139, EE. UU. Dirección electrónica: paolo.martini@modernatx.com.

Abstracto

La acidemia / aciduria metilmalónica aislada (MMA) es un trastorno metabólico devastador con resultados pobres a pesar de los tratamientos médicos actuales. Al igual que otras enzimas mitocondriales, la terapia de reemplazo enzimático (ERT) no está disponible, y aunque prometedora, la terapia génica AAV puede estar limitada por la inmunidad preexistente y se ha asociado con la genotoxicidad en ratones. Para desarrollar una nueva clase de terapia para MMA, generamos un mRNA optimizado para codones pseudoU que codifica la metilmalonil-CoA mutasa humana (hMUT), la enzima que con mayor frecuencia muta en MMA, y la encapsula en nanopartículas de lípidos biodegradables (LNP). La administración intravenosa (iv) de ARNm de hMUT en dos modelos de ratón diferentes de MMA dio como resultado una reducción del 75% -85% en el ácido metilmalónico en plasma y se asoció con una mayor expresión de la proteína hMUT y actividad en el hígado. La dosificación repetida del ARNm de hMUT redujo los metabolitos circulantes y mejoró dramáticamente la supervivencia y el aumento de peso. Además, la dosificación repetida por vía intravenosa no aumentó los marcadores de toxicidad o inflamación hepática en ratones heterocigotos MMA.

PALABRAS CLAVE:

nanopartícula lipídica; hígado; terapia de ARNm; ácido metilmalónico; acidemia metilmalónica / aciduria; Metilmalonil-CoA mutasa

PMID: 
29262333 
DOI: 
10.1016 / j.celrep.2017.11.081
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29262333?dopt=Abstract

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