CLASIFICACIÓN DE LAS ATAXIAS

Ataxias hereditarias

Las ataxias hereditarias son un grupo de enfermedades degenerativas del sistema nervioso de causas muy heterogéneas, caracterizadas todas ellas por la presentación de alteración de la marcha tipo atáxica (falta de coordinación y estabilidad), trastornos en la articulación del lenguaje, dificultad para tragar alimentos, y otros síntomas y signos clínicos. Actualmente se clasifican en función de criterios clínicos y genéticos.

Ataxias autosómicas recesivas

Autosómica significa que el defecto se halla en un autosoma. Por tanto, afecta a ambos sexos, sin distinción. En los casos de herencia autosómica recesiva, la ataxia se produce teniendo dos copias defectuosas de un mismo gen, una heredada de cada padre. Esto explica que los padres, aunque no lo padecen, sean portadores del desorden.

-La ataxia de Friedreich, es la más frecuente de las ataxias hereditarias y afecta a 1/50.000 en la población general de raza blanca. Se transmite con carácter autosómico recesivo... por lo que afecta a pacientes de ambos sexos. En la ataxia de Friedreich la mutación más corriente es una expansión de un segmento de ADN, conocida como repetición GAA (Guanina + Adenina + Adenina)... trinucleótido cuya repetición en cromosomas normales es menor a 35 a 40, generalmente 8 o 9, mientras los afectados tienen de 40 a más de mil. La característica repetitiva GAA dificulta la transcripción y traducción durante la síntesis proteica que tiene lugar en las células de pacientes con ataxia de Friedreich. Así, la proteína frataxina, que tendría que ser producida en cantidad suficiente, no existirá en la cuantía necesaria, lo cual traerá consecuencias negativas.

Al ser una herencia recesiva, los afectados son homocigotos para esta expansión, mientras que los portadores son heterocigotos. Los alelos expandidos son inestables durante la transmisión de padres a hijos, y también en diversos tejidos durante el desarrollo.

El defecto génico se localiza en el primer intron del gen (X25), en 9q13(26), y codifica una proteína llamada frataxina, de 210 aminoácidos, ubicada en la membrana mitocondrial interna, y cuya función aún no es perfectamente conocida. La frataxina, aunque no se conoce con exactitud, en cierta forma, en hipótesis, estaría implicada en la regulación del transporte del hierro hacia fuera de la mitocondria. Ésta, la mitocondria, puede compararse con una central de energía, donde, esencialmente, la glucosa (u otros nutrientes en caso de carencia de ésta), para el proceso de la respiración celular, es transforma en energía (ATP), la cual es necesaria para construir y mantener el funcionamiento de las células (tarea principal de la mitocondria).

En el cuadro sintomatológico de la Ataxia de Friedreich figuran: ataxia, escoliosis, pies cavos, diabetes mellitus, y cardiomiopatía.

-La Ataxia Telangiectasia, o Síndrome de Louis-Barr. Se trata de una afección hereditaria recesivamente, cuyo gen se localiza en 11 q 22-23(51). Se presenta en 1/40.000 recién nacidos, con afectación por igual a ambos sexos. Es una enfermedad multisistémica que cursa con alteraciones neurológicas entre las que la ataxia (de inicio precoz) es la más destacada. Se asocian manifestaciones extrapiramidales, coreoatetósicas y atetósicas, con movimientos oculares anómalos. Afecta también al sistema autoinmune aumentando los riesgos de infecciones, y puede tener lugar cierta tendencia a la aparición de linfomas. Su signo más evidente y llamativo son las telangiectasias (pequeñas venitas rojas en forma de tela de araña), anque éstas pudieran aparecer algunos años después de iniciada la enfermedad. Un tercio aproximado de los pacientes de Ataxia Telangiectasia cursa con retraso mental.

-Ataxia por deficiencia en vitamina E. Su cuadro clínico es prácticamente indistinguible de la Ataxia de Friedreich. Sin embargo, en ella hay mejoría de las manifestaciones neurológicas tras tratamientos con vitamina E. El gen en este tipo de ataxia se localiza en 8q13.

-Abetalipoproteinemia: La abetalipoproteinemia es una enfermedad del tubo digestivo que se caracteriza por la ausencia de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y de quilomicrones en el plasma, mala absorción de la grasa produciendo una esteatorrea (excreción excesiva de grasas en las heces). Se acompaña de: acantocitosis (glóbulos rojos en la sangre anormales, con aspecto espinoso), retinitis pigmentaria (trastorno de la visión que se produce por una degeneración de la retina), y ataxia. El defecto génico está en 4q23.

-Ataxia cerebelar por deficiencia muscular en coenzima Q10. La deficiencia es de una molécula esencial, la ubiquinona (también llamada Coenzima Q, o CoQ). El tratamiento consiste en suplementaciones con CoQ10.

-Ataxia más anemia sideroblástica, ASAT. Defecto génico en: Xq13.

-Ataxia espinocerebelosa de inicio infantil, IOSCA. Anomalía en:10q23.

-Ataxia espástica Charlevoix-Saguenay. La ataxia autosómica recesiva espástica de Charlevoix-Saguenay (ARSACS) es una enfermedad neurológica, evolutiva y hereditaria autosómica recesiva. Normalmente se inicia en la niñez. La enfermedad se traduce en una degeneración de la médula espinal, que es acompañada por una afección progresiva de los nervios periféricos. Junto a la ataxia progresiva cursa con cataratas, hipocrecimiento, retraso mental leve, atrofia de vermis y miopatía. Defecto génico en: 13q11.

-Ataxia con apraxia oculomotora (AOA). La apraxia ocular motora es la dificultad o incapacidad para hacer movimientos laterales con los ojos. Se divide en AOA1 y AOA2.

-Enfermedad de Refsum: El síndrome de Refsum es una enfermedad rara del metabolismo de los lípidos, heredada como un rasgo autosómico recesivo. Los síntomas pueden incluir polineuritis (inflamación o degeneración de un nervio), ataxia cerebelosa, retinitis pigmentaria, anosmia, sordera, opacidades corneales, y alteraciones cutáneas.

Ataxias congénitas de herencia autosómica recesiva:

-Síndrome Marinesco-Sjögren. Defecto génico en: 5q31.

-Ataxia Cayman. Anomalía génica en: 19p13.

-Síndrome de Joubert: Es una de las malformaciones cerebelosas más características. Es de transmisión autosómica recesiva. Aunque se desconoce su base molecular. Ha y tres tipos diferenciados genéticamente. Se caracteriza por agenesia de vermis cerebeloso, hipotonía, retraso psicomotor, y al menos una de las dos siguientes anomalías adicionales: episodios de hiperventilación o movimientos anormales de los ojos.

Ataxias autosómicas dominantes

Los genes se heredan de los padres, los cuales los han heredado los suyos... formándose una cadena hereditaria. Proporcionan información para el crecimiento, desarrollo y funciones de nuestros cuerpos. Cuando uno de ellos muta, envía a las células un mensaje diferente al normal. Un gen alterado o mutado puede causar problemas en el desarrollo y funcionamiento de los diferentes sistemas del cuerpo u órganos. El modelo de herencia dependerá de si el gen mutado es parte de uno de los cromosomas autosómicos, o de los mitocondriales, o del cromosoma X, que es uno de los cromosomas definitorios de sexo.

La Ataxia dominante: Es la ataxia autosómica que se transmite directamente del padre al hijo afectado. Por llevar el defecto génico en un autosoma, afecta a ambos sexos, por igual. Para que la enfermedad se produzca, la persona sólo necesita tener un gen defectuoso heredado de uno de los dos padres (ver capítulo de patrones de herencia). Aunque, aparte de la trasmisión hereditaria estar sujeta al azar, el párrafo anterior es teoría de regla. Las raras excepciones pueden venir tanto de nuevas mutaciones como del hecho que el número de repeticiones puede aumentar o disminuir en la transmisión pudiendo convertir un polimorfismo en mutación... o viceversa.

Los síntomas para las ataxias dominantes pueden aparecer a cualquier edad del paciente, sin embargo, la mayoría normalmente tienen el inicio entre sus 20 y 30 años... no en vano, durante muchos años varias de ellas han sido conocidas como ataxias del adulto.

Han sido identificadas varias ataxias espinocerebelarares, actualmente conocidas como SCA's (iniciales de la terminología inglesa "Spino Cerebellar Ataxia). Cada una tienen un cuadro sintomatológico ligeramente diferente (para su identificación clínica), y su anormalidad en un gen determinado distinto (para su distinción genética). A cada anormalidad genética hallada se le ha dado un número, por ejemplo SCA1, SCA2, SCA3... y así sucesivamente.

Aunque el defecto génico en cada una de las SCA'S es diferente, tienen muchos síntomas en común, y a veces sólo es posible hallar la diferencia entre ellas por comprobación genética. No obstante, algunas de ellas tienen signos específicos claramente distintivos e identificativos, como la retinitis pigmentaria en la SCA7. De momento, se conocen 24 SCA's diferentes. Las pruebas genéticas aún no están disponibles para todas las SCA'S. Actualmente las pruebas sólo están disponibles para las SCA's 1, 2, 3, 6, 7, 10, 12 .

La ataxia espinocerebelar es una de las enfermedades neurodegenerativas en las que la proteína anormal tiene un exceso de glutaminas. La proteína responsable en este caso se denomina ataxina y, aunque su función normal no se conoce, ha sido posible establecer que su producción se relaciona con la muerte de las células del cerebelo y, en consecuencia, con los problemas de coordinación motora característicos de esta enfermedad. La tal ataxina también lleva un número que se corresponde con el tipo de SCA al que pertenece: así, ataxina-1, ataxina-2, ataxina-3, etc. No obstante, aún son desconocidos los cambios celulares asociados a la presencia de la proteína mutante y con qué otras proteínas interacciona o con qué función celular específica interfiere.

La Artrofia Dentato-rubral-pallidoluysian (DRPLA), tiene algunas similitudes con la Enfermedad de Huntington. Los síntomas de la DRPLA incluyen súbitos espasmos musculares y epilepsia.

La ataxia episódica tipo 1 (EA-1), difiere de la mayoría de las ataxias (las cuales afectan a tiempo completo) por estar caracterizada por ataques de periodos cortos de incoordinación y disartria (dificultades de dicción), que generalmente duran unos minutos. También EA-1 generalmente es un desorden no progresivo, aún así, algunos pacientes, ya mayores, muestran ataxia permanente y temblor. En esta enfermedad, los ataques pueden ocurrir bien de forma espontánea, o bien pueden activarse por movimientos súbitos rápidos, o por algún sobresalto. La ansiedad y la fatiga también incrementan la susceptibilidad a tener un ataque.

La ataxia episódica tipo 2 (EA-2): involucra episodios de ataxia que duran horas o días. Es un desorden raro, representando menos de un 1 % de las ataxias hereditarias. La medicación con acetozolamida puede prevenir o disminuir los episodios de ataxia. Por favor, se advierte de que el uso de cualquier medicamento siempre debe consultarse con un Doctor. Como en la EA-2, con frecuencia, la tensión activa los ataques, las técnicas de relajación pueden ser útiles para el control de los síntomas.

Ataxias metabólicas

Ataxias relacionadas con errores innatos del metabolismo; generalmente son autosómicas recesivas, de afectación multisistémica y los tratamiento dietéticos son a menudo efectivos.

1-Ataxias intermitentes

 ♦Con hiperamoniemia

·Deficiencia de argininosuccinasa

·Deficiencia de arginasa

·Hiperornitinemia

·Deficiencia de ornitina transcarbamilasa (mitocondrial)

♦Aminoacidurias

·Enfermedad de Hartnup

·Acidemia isovalérica

·Síndrome de las orinas con olor a jarabe de arce

·Acidemia hidroxiglutárica tipo I

♦·Alteraciones del metabolismo del lactato y del piruvato

·Deficiencia de piruvato dehidrogenasa

·Deficiencia de piruvato carboxilasa

·Deficiencia de carnitina acetiltransferasa

·Síndrome de Leigh

.Deficiencia múltiple de carboxilasa

2-Ataxias progresivas (I)

–Deficiencia de hexosaminidasa A (Tay Sachs)

–Deficiencia de hexosaminidasa B (enfermedad de Sandhoff)

–Enfermedades por depósito de esfingomielina

• ·Niemann-Pick tipo C

–Enfermedades por depósito de glucocerebrósidos

• ·Gaucher tipo III

–Colestanolosis (xantomatosis cerebro-tendinosa)

–Leucodistrofias

• ·Metacromática
• ·De células globoides
• ·Adrenoleucomielodistrofia (ligada al cromosoma X)
• ·Síndrome de Pelizaeus-Merzbacher

♦Ataxias progresivas (II)

–Deficiencia de neuraminidasa (sialidosis)

–Abeta- e hipobetalipoproteinemia

–Enfermedad de Refsum + pipecólicoacidemia

–Deficiencia de biotinidasa

–Deficiencia de gamma-glutamil-cisteína-sintetasa

–Deficiencia de alfa-tocoferol-proteína

–Enfermedad de Wilson

–Ceroidolipofuscinosis

–Deficiencia de arilsulfatasa C (ligada al cromosoma X)

♦Ataxias no progresivas

Ataxia con miocardiopatía dilatada

3-Ataxias debidas a defectos de reparación del ADN

.Ataxia telangiectasia

.Ataxia telangiectasia atípica

.Ataxia con apraxia oculomotora tipo 1 (AOA1)

.Ataxia con apraxia oculomotora tipo 2 (AOA2)

.Ataxia espinocerebelosa con con neuropatía 1 (SCAN1)

.Síndrome de Cockayne A

.Síndrome de Cockayne B

.Xeroderma Pigmentosum

4-Ataxias mitocondriales (I)

.Ataxia de Friedreich

.Deleción simple, extensa, del ADNmt:

.Leucodistrofia: Esporádica

.Síndrome de Kearns-Sayre

.MELAS; MERRF; NARP; Sordera; Síndrome de Leigh; HAM (Hearing loss, Ataxia and Myoclonus)

.IOSCA (Infantile Onset Spinocerebellar Ataxia)

.MIRAS (Mitochondrial recessive ataxia syndrome)

.Ataxia, catarata y diabetes mellitus: tRNA Serina 2 (MTTS2)

-Algunas mutaciones producen sordera neurosensorial progresiva y retinitis pigmentaria

.Deficiencia de Coenzima Q10

4-Ataxias mitocondriales (II)

.COX 10 (Hemo A: farnesiltransferasa)

.Citocromo c Oxidasa I

.Cytochrome c Oxidase II: Ataxia, debilidad distal, retinopatía y atrofia óptica

.Miocardiopatía dilatada con ataxia (DCMA)

.Piruvato dehidrogenasa: Ataxia episódica, síndrome de Leigh

.Anemia sideroblástica y ataxia espinocerebelosa (XLSA/A)

.Posibles síndromes dominantes: CAPOS; ataxia cerebelosa + sordera + narcolepsia; SCA 7

5-Canalopatías.

Ataxias episódicas (EA = Episodic ataxias

.EA 1 con mioquimia: KCNA 1; 12p13, AD

.EA 2, paroxística: α1A Ca++ channel; 19p13, AD

.EA 3, con vértigo y tinnitus, AD; 1q42

.EA 4, AD

.EA con coreoatetosis y espasticidad: 1p, AD

.EA 5: CACNB4β4; 2q22-q23, AD

.EA + crisis, migraña y hemiplejía alternante: SLC1A3; 5p13, AD

6-Configuración y degradación anormal de proteínas (I)

I. Ataxia cerebelosa progresiva de inicio precoz (

- Síndromes diferentes de la ataxia de Friedreich

• ·Ataxias cerebelosas de comienzo precoz  (EOCA) (
• ·atrofia óptica + ataxia ± retraso mental (incluye el síndrome de Behr)
• ·retraso mental + cataratas + síndrome dismórfico (síndrome de Marinesco-Sjögren)
• ·con reflejos preservados (EOCARR)
• ·con hipogonadismo
• ·con mioclonus (síndrome de Ramsay-Hunt idiopático)
• ·con sordera congénita
• ·con sordera infantil
• ·Otras ataxias de comienzo precoz
• ·Ataxia espástica recesiva de Charlevoix-Saguenay (ARSACS)

6-Configuración y degradación anormal de proteínas (II)

6-Configuración y degradación anormal de proteínas (III)

 

6-Configuración y degradación anormal de proteínas (IV)

III. Ataxias cerebelosas autosómicas recesivas de comienzo tardío (ARCA)

.Atrofia olivopontocerebelosa tipo Fickler-Winkler

.Ataxia espástica familiar

.Ataxia con oftalmoplejía supranuclear y disfunción córtico-bulbar y córtico-espinal

.Trastorno cerebeloparenquimatoso II (CPD II)

.Trastorno cerebeloparenquimatoso V (CPD V; (Disinergia cerebelosas mioclónica)

.Ataxia cerebelosa con parálisis laríngea abductora y neuropatía motora

.Ataxia con comienzo en la edad adulta con lesiones talámicas

.Ataxia espinocerebelosa con intrusiones sacádicas (SCASI)

6-Configuración y degradación anormal de proteínas (V)

IV. Ataxias cerebelosas ligadas al cromosoma X

.Síndrome Arts: ataxia fatal ligada al cromosoma X, con sordera y pérdida de visión: Xq21.2-q24

.Ataxia con temblor + deterioro cognitivo: Xq27.3

.Síndrome ataxia-sordera (SCAX3)

.Ataxia congénita con afectación extrapiramidal (SCAX2)

.Ataxia-Demencia (SCAX4)

-Son enfermedades aún más raras, heterogéneas, menos caracterizadas que las ADCA y LOARCA.

7-Ataxias de comienzo tardío esporádicas e idiopáticas (ILOCA - Harding, 1981 -)

.Atrofia cerebelosa cortical (ACC) (tipo Marie-Foix-Alajouanine)

.Atrofia olivopontocerebelosa (OPCA) (tipo Dejerine-Thomas