Transferencia génica de AAV5-Factor VIII en la hemofilia A grave

N Engl J Med. 2017 28 de diciembre; 377 (26): 2519-2530. doi: 10.1056 / NEJMoa1708483. Epub 2017 9 de diciembre

Rangarajan S 1 , Walsh L 1 , Lester W 1 , Perry D 1 , Madan B 1 , Laffan M 1 , Yu H 1 , Vettermann C 1 , Pierce GF 1 , Wong WY 1 , Pasi KJ 1 .

Información del autor

1

De Hampshire Hospitals NHS Foundation Trust, Basingstoke (SR), Hospital Universitario Birmingham NHS Foundation Trust, Edgbaston (WL), Cambridge University Hospital NHS Foundation Trust, Addenbrooke's Hospital, Cambridge (DP), y el Centro de Hemostasia y Trombosis, St. Thomas 'Hospital (BM), Imperial College London y NIHR Clinical Research Facility en Imperial College Healthcare NHS Trust (ML), y Barts y la Escuela de Medicina y Odontología de Londres (KJP), Londres - todos en el Reino Unido; y BioMarin Pharmaceutical, Novato (LW, HY, CV, WYW), y el consultor privado, La Jolla (GFP), ambos en California.

Abstracto

FONDO:

Los pacientes con hemofilia A dependen del factor VIII exógeno para prevenir el sangrado en las articulaciones, los tejidos blandos y el sistema nervioso central. Aunque se ha informado de una transferencia génica exitosa en pacientes con hemofilia B, el gran tamaño de la región codificante del factor VIII ha impedido mejores resultados con la terapia génica en pacientes con hemofilia A.

MÉTODOS:

Infundimos una única dosis intravenosa de un virus adenoasociado optimizado por codones serotipo 5 (AAV5) que codifica un factor VIII humano suprimido por el dominio B (AAV5-hFVIII-SQ) en nueve hombres con hemofilia A grave. Los participantes se inscribieron secuencialmente en una de tres cohortes de dosis (dosis baja [un participante], dosis intermedia [un participante] y dosis alta [siete participantes]) y se siguió hasta las 52 semanas.

RESULTADOS:

Los niveles de actividad del Factor VIII permanecieron en 3 UI o menos por decilitro en los receptores de la dosis baja o intermedia. En la cohorte de dosis alta, el nivel de actividad del factor VIII fue de más de 5 UI por decilitro entre las semanas 2 y 9 después de la transferencia génica en los siete participantes, y el nivel en seis participantes aumentó a un valor normal (> 50 UI por decilitro) que se mantuvo en 1 año después de recibir la dosis. En la cohorte de dosis alta, la mediana de la tasa de hemorragias anualizadas entre los participantes que habían recibido previamente terapia profiláctica disminuyó de 16 eventos antes del estudio a 1 evento después de la transferencia genética y el uso de factor VIII para la hemorragia informada por participantes cesó en todos los participantes en este cohorte a la semana 22. El evento adverso primario fue una elevación en el nivel de alanina aminotransferasa sérica a 1.5 veces el límite superior del rango normal o menos. La progresión de la artropatía crónica preexistente en un participante fue el único evento adverso grave. No se detectaron anticuerpos neutralizantes contra el factor VIII.

CONCLUSIONES:

La infusión de AAV5-hFVIII-SQ se asoció con la normalización sostenida del nivel de actividad del factor VIII durante un período de 1 año en seis de siete participantes que recibieron una dosis alta, con estabilización de la hemostasia y una profunda reducción en el uso del factor VIII en todos siete participantes. En este pequeño estudio, no se observaron eventos de seguridad, pero no se pueden extraer conclusiones de seguridad. (Financiado por BioMarin Pharmaceutical; ClinicalTrials.gov number, NCT02576795 ; EudraCT number, 2014-003880-38.).

PMID: 

29224506 

DOI: 

10.1056 / NEJMoa1708483

[Indizado para MEDLINE]

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29224506?dopt=Abstract