Atrofia muscular espinal proximal: nusinersen mejora la función motora en niños

N Engl J Med. 2018 Feb 15; 378 (7): 625-635. doi: 10.1056 / NEJMoa1710504

Mercuri E 1 , Darras BT 1 , Chiriboga CA 1 , Día JW 1 , Campbell C 1 , Connolly AM 1 , Iannaccone ST 1 , Kirschner J 1 , Kuntz NL 1 , Saito K 1 , Shieh PB 1 , Tulinius M 1 , Mazzone ES 1 , Montes J 1 , Obispo KM 1 , Yang Q 1 , Foster R 1 , Gheuens S 1 , Bennett CF 1 , Farwell W 1 , Schneider E 1 , De Vivo DC 1 , Finkel RS 1 ; Grupo de estudio CHERISH .

Colaboradores (238)

Bradley WG , Kaufmann P , Dickson PI , Reingold SC , Davis CS , Arredondo K , Castro D , Cowie M , Farrow-Gillespie A , Hebert A , Kauk M , Miller N , Nelson L , España T Jr , Cappell J , Constantinescu A , Cruz R , Dastgir J , Dunaway S , Engelstad K , Khandji AG , Kramer S , Marra J , Popolizio M , Salazar R , Weimer LH , Aziz-Zaman S , LaMarca N , Ghosh P , Al-Ghamdi F , Liew W , Graham R , Berde C , Sethna N , Koka A , Wang L , Laine R , Souris M , Ordonez G , Harrington T , Szelag H , Pasternak A , Mirek E , Quigley J , Berry D , Civitello M , Endsley JD , Eden C, Leon W , O'Reardon K , Sigurdardottir L , Johnson C , Turner J , Vega M , Weber-Guzman F , Zinn M , Tesi Rocha AC , Watson K , D'Souza G , Ramamurthi RJ , Gee R , Kitsuwa-Lowe J , Hagerman K , Crasta S , Welsh L , Paulose S , McFall D , Pérez J , Patnaik S , Sanjanwala B , Sakamuri S , Orgulloso C , Monedero BP , Duong TT , Sampson J , Tennekoon G , Brandsema J , Glanzman A , Flickinger J , Toms M , Adang L , Stanford D , Mayer O , Zigmont J , Chadehumbe M , Kichula E , Finanger E , Russman B , Roberts C , Frank A , Benjamin D , Zilke K , Golumbek PT , Zaidman CM , Anand P , Gadeken R , Siener C , Epstein L , Krueger J , Goldman S , Krosschell K , Blomgren C , Choi HW , Kurz J , Parsons J , Janas J , Yang M , Ballard A , Carry T , Shea S , Bielsky A , Booker K , Camuto A , Lord-Halvorson S , Gibbons M , Zimmerman C , Allen V , Fuhr P , Kelley C , Johnson H , Tran V , VanderVeen G , Fowler E , Parcial N , Rao L , Skura C , Shu F , Oskoui M , Zielinski D , Poulin C , Ingelmo PM , Desilets ST , Dinunzio P , Rivera G , Srour M , Arpin S , Goobie S , Gibson P , Scholtes C , McDonald W , Zapata E , Nguyen CE , Servais L , Gargaun E , Le Moing AG , Gidaro T , Vialle R , Guye ML , Lilien C , Olliver G , Gilabert S , Borell S , S Anchas , Stein S , Vogt S , Krüger M , Pechmann A , Rippberger B , Eckenweiler M , Schara U , Koelbel H , Andres B , Rupprich K , Gangfuss A , Jachertz P , Della Marina A , Sponemann N , Pa ne M , Palermo C , Piastra M , Fanelli L , De Sanctis R , Genovese O , Antonaci L , Pera MC , Lamendola P , Messina S , Vita G , Di Bella V , Sframeli M , la Rosa M , Barcellona C , Distefano MG , Cavallaro F , Versaci A , De Luca F , Vita G , Nacimiento Osorio A , Tizzano E , Ortez Gonzalez CI , Ortigoza Escobar JD , Colomer Oferil J , Medina Cantillo J , Roter AF , Vigo Morancho M , Eldblom J , Darin N , Kroksmark AK , Lindstedt A , Michael E , Kimber E , Wahlgren L , Chan SH , Chim S , Chiu J , Ho ACC , Ip JKJ , Lam WWM , Ng MC , Wan C , Wong VCN , Yue Y , Arakawa R , Yamauchi A , Nagata S , Ito Y , Nakatsukasa H , Takeshita A , Hirasawa K , Ikai T , Eto K , Otamni Y , Takeshima Y , Fukuda N , Tanaka Y , Shimomura H , Lee T , Shibano T , Tachikawa T , Chae JH , Lim BC , Shin HI , Kim SY , Choi SA , Son WS , Jo H , Chun SM , Kim H.

Información del autor

1

Del Departamento de Neurología Pediátrica, Universidad Católica, Roma (EM, ESM); el Departamento de Neurología, Boston Children's Hospital, Boston (BTD), y Biogen, Cambridge (RF, SG, WF), ambos en Massachusetts; los Departamentos de Neurología (CAC, JM, DCD), Pediatría (CAC, DCD) y Rehabilitación y Medicina Regenerativa (JM), Columbia University Medical Center, Nueva York; el Departamento de Neurología de la Facultad de Medicina de Stanford, Stanford (JWD), la Facultad de Medicina David Geffen de la Universidad de California, Los Ángeles, Los Ángeles (PBS) e Ionis Pharmaceuticals, Carlsbad (KMB, QY, CFB, ES) - todos en California; Children's Hospital-London Health Sciences Centre, Londres, ON, Canadá (CC); el Departamento de Neurología, Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, St. Louis (AMC); el Departamento de Pediatría de la Universidad de Texas Southwestern Medical Center, Dallas (STI); el Departamento de Neuropediatría y Trastornos Musculares, Medical Center-University of Freiburg, Facultad de Medicina, Freiburg, Alemania (JK); el Departamento de Pediatría, Ann y Robert H. Lurie Children's Hospital, Chicago (NLK); el Instituto de Genética Médica y el Departamento de Pediatría de la Universidad Médica de Mujeres de Tokio, Tokio (KS); el Departamento de Pediatría de la Universidad de Gotemburgo, Hospital de Niños Reina Silvia, Gotemburgo, Suecia (MT); y la División de Neurología, Departamento de Pediatría, Nemours Children's Hospital, Orlando, FL (RSF).

Abstracto

FONDO:

Nusinersen es un fármaco oligonucleotídico antisentido que modula el corte y empalme de ARN pre-mensajero del gen de la neurona motora de supervivencia 2 (SMN2). Ha sido desarrollado para el tratamiento de la atrofia muscular espinal (SMA).

MÉTODOS:

Llevamos a cabo un ensayo multicéntrico, doble ciego, controlado con simulación, fase 3 de nusinersen en 126 niños con AME que presentaron síntomas después de los 6 meses de edad. Los niños fueron asignados aleatoriamente, en una proporción de 2: 1, para recibir administración intratecal de nusinersen a una dosis de 12 mg (grupo de nusinersen) o un procedimiento simulado (grupo de control) los días 1, 29, 85 y 274. La principal el punto final fue el cambio medio de mínimos cuadrados desde el inicio en la puntuación Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded (HFMSE) a los 15 meses de tratamiento; Los puntajes de HFMSE varían de 0 a 66, y los puntajes más altos indican una mejor función motora. Los puntos finales secundarios incluyeron el porcentaje de niños con un aumento clínicamente significativo desde el inicio en el puntaje HFMSE (≥3 puntos), un resultado que indica mejoría en al menos dos habilidades motoras.

RESULTADOS:

En el análisis intermedio preespecificado, hubo un aumento medio de mínimos cuadrados desde el inicio hasta el mes 15 en la puntuación HFMSE en el grupo nusinersen (en 4,0 puntos) y una disminución media en mínimos cuadrados en el grupo control (en -1,9 puntos), con una diferencia significativa entre los grupos favoreciendo nusinersen (mínimos cuadrados de diferencia en el cambio, 5,9 puntos, intervalo de confianza del 95%, 3,7 a 8,1, P <0,001). Este resultado provocó la terminación anticipada de la prueba. Los resultados del análisis final fueron consistentes con los resultados del análisis intermedio. En el análisis final, el 57% de los niños en el grupo nusinersen en comparación con el 26% en el grupo control tuvo un aumento desde el inicio hasta el mes 15 en la puntuación HFMSE de al menos 3 puntos (P <0.001) y la incidencia general de eventos adversos fue similar en el grupo nusinersen y el grupo control (93% y 100%, respectivamente).

CONCLUSIONES:

Entre los niños con AME de inicio tardío, aquellos que recibieron nusinersen tuvieron una mejoría significativa y clínicamente significativa en la función motora en comparación con aquellos en el grupo de control. (Financiado por Biogen e Ionis Pharmaceuticals, CHERISH ClinicalTrials.gov número, NCT02292537 .).

PMID: 

29443664 

DOI: 

10.1056 / NEJMoa1710504

[Indizado para MEDLINE]

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29443664?dopt=Abstract