ENFERMEDADES RARAS: Ceroidolipofuscinosis

1- ¿QUÉ ES LA ENFERMEDAD DE BATTEN, O LA CEROIDOLIPOFUSCINOSIS?.

Se trata de un grupo de enfermedades, heredadas con carácter autosómico recesivo, que tienen como dato común el acumulo de un material de depósito en las neuronas, lo que lleva a la degeneración de las mismas y a la subsiguiente sintomatología neurológica, entre la que destaca inicialmente las manifestaciones epilépticas. Se identifican diferentes subgrupos en función de la edad de presentación, poseyendo cada uno de ellos una peculiar característica ultraestructural del lipopigmento neuronal acumulado.

La enfermedad de Batten es un desorden hereditario del sistema nervioso que comienza en la niñez. Normalmente, los síntomas iniciales del desorden aparecen entre los 5 y 10 años de edad, cuando los padres o médicos de niños, previamente normales, comienzan a observar que desarrollan problemas de visión y convulsiones. En algunos casos los síntomas iniciales pueden ser repentinos, tomando la forma de cambios en la personalidad y conducta, aprendizaje lento y torpeza, o tropiezos.

Con el tiempo, los niños afectados padecen incapacidades mentales, pérdida progresiva de visión y de destrezas motoras, y empeoramiento de las convulsiones. Eventualmente, los niños con la enfermedad de Batten pueden perder la vista y quedar postrados en cama.

Esta enfermedad lleva el nombre de "Batten" después de que este pediatra británico la describriera en 1903. También conocida como enfermedad del Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten, es la forma más corriente de un grupo de desórdenes llamados Lipofuscinosis Ceroidea Neuronal (Neuronal Ceroido Lipofuscinosis, NCL, en inglés). Aunque la enfermedad "Batten" normalmente se considera como el tipo juvenil de NCL (ceroidolipofuscinosis), algunos médicos acostumbran a utilizar el término de enfermedad de Batten para describir todas las formas de NCL (ceroidolipofuscinosis). La causa básica, las características de progresión o desarrollo (forma, no cantidad), y el resultado de todos los tipos de ceroidolipofuscinosis es parecido. Las formas de NCL (ceroidolipofuscinosis) son clasificadas por la edad de inicio, pero son todas genéticamente diferentes. Estas enfermedades no son contagiosas, sino genéticas casi todas de transmisión según patrón de herencia autosómico recesivo.

La ceroidolipofuscinosis también se suele catalogar como desordenes lisosomales, esto significa que los lisosomas, pequeña membrana limite de estructura o compartimento encontrado en la mayoría de las células, abastece material que normalmente debiera reciclarse. El lisosoma contiene enzimas cuyo trabajo es romper otras proteínas para reciclarlas o eliminarlas. Una pérdida de proteína lisosomal puede causar la construcción de proteínas.

2- ¿A QUIÉN AFECTA LA ENFERMEDAD DE BATTEN?.

Este desorden suele aparecer en edades infantiles, aunque existe una rara forma de la enfermedad que afecta a los adultos. Dependiendo de la forma o tipo de Batten, la edad de inicio puede variar. Generalmente, los niños nacen bien y empiezan a hablar correctamente, llevando luego un desarrollo totalmente normal durante los primeros años de sus vidas. El principio de manifestación de la enfermedad puede ser disimulado en su comienzo. Los síntomas iniciales suelen ser: crisis, disminución de la visión y torpeza. Como son enfermedades tan poco frecuentes, el diagnóstico inicial suele ser difícil. Primeros diagnósticos suelen ser: epilepsia, retinitis pigmentosa, degeneración muscular, y desarrollo retardado o retraso mental. Sin embargo, a medida que progresa la enfermedad es posible darse cuenta de que tales primeros diagnósticos no son correctos. La enfermedad de Batten (ceroidolipofuscinosis) es extremadamente difícil de diagnosticar.

Los niños afectados, dependiendo del tipo, padecen paranoias mentales, crisis, pérdidas progresivas de visión, ataxia, y deficiencia de control del aparato motor. Los pacientes, con el paso del tiempo, pueden perder prácticamente la vista, necesitar usar silla de ruedas, o permanecer en cama, y tener problemas para comunicarse. Sin embargo, la enfermedad no afecta a dos pacientes por igual. En general, puede hablarse de una sintomatología tipo, pero no puede predecirse ni el grado de progresión ni la severidad del desorden.

3- HISTORIA DE LA CEROIDOLIPOFUSCINOSIS.

Probablemente, la primera vez que describieron esta condición fue en 1826 por el Dr. Christian Stengel en una revista médica. El Dr. Stengel describió cuatro hermanos afectados en una comunidad minera en Noruega. Aunque no fueron efectuados en estos niños estudios patológicos, las descripciones clínicas son tan concisas que el diagnóstico de la forma Spielmeyer-Sjogern (Juvenil) estaría completamente justificado.

F. E. Batten en 1903, y por Vogt en 1905, quienes llevaron a cabo estudios clínico-patológicos intensivos en varias familias, reportaron observaciones fundamentales. Retrospectivamente, estos escritos revelan que los autores agruparon diferentes formas del síndrome. Además Batten, al menos por algún tiempo, insistió que la condición que el describió era claramente diferente del desorden de Tay-Sachs, prototipo de un desorden neuronal lisosómico, actualmente identificado como GM2-Gangliosedisis tipo A. Alrededor de esa misma fecha, Spielmeyer reportó estudios detallados de tres hermanos padeciendo la forma Spielmeyer-Sjogren (Juvenil), lo cual lo llevó a afirmar que esta enfermedad no estaba relacionada con la enfermedad de Tay-Sachs. Sin embargo, los estudios patomorfológicos de Shaffer hicieron que estos autores cambiaran su forma de pensar hasta tal punto que reclasificaron sus respectivas observaciones como variantes de la enfermedad de Tay-Sachs, lo que causó confusión durante 50 años.

En 1913-1914, M. Bielschowsky delineó la forma Tardía Infantil de la LNC. Sin embargo, se seguía pensando que todas las formas de este desorden pertenecían al grupo de "familial amaurotic idiocies", de la cual la enfermedad de Tay-Sachs es el prototipo.

En 1931, el psiquiatra y genetista suizo, Torben Sjogren, presentó 115 casos con extensiva documentación clínica y genética y concluyó que la enfermedad que conocemos como Spielmeyer-Sjogren (forma Juvenil) es diferente a la enfermedad de Tay Sachs.

Partiendo de las cuidadosas observaciones morfológicas de Spielmeyer, Hurst, y Sjovall y Ericsson, Zeman y Alpert hicieron esfuerzos para documentar la naturaleza pigmentaria de los depósitos neuronales previamente sugeridos en cierto tipo de desórdenes de almacenaje. Simultáneamente, Terry y Korey y Svennerholm demostraron una ultraestructura y bioquímica específica para el desorden de Tay Sach. Estos desarrollos llevaron a identificar específicamente el desorden y además a la separación del desorden de Tay Sachs por Zeman y Donahue. Al mismo tiempo, se propuso que la forma Tardía Infantil (Jansky-Bielschowsky), Juvenil (Spielmeyer-Vogt), y Adulta (Kufs) eran diferentes al desorden de Tay-Sachs con respecto a la patología química y a la ultraestructura. Además, era diferente a otras formas de efingolipidosis.

Con posterioridad, Santavuori y Haltia demostraron que existe una forma infantil de LNC (ceroidolipofuscinosis) que Zeman y Dyken habían incluido con la forma Jansky Bielschowsky.

4-EPIDEMIOLOGÍA:

La enfermad de Batten y otras formas de LNC (ceroidolipofuscinosis) son relativamente poco frecuentes. Se estima que tienen lugar en 2 a 4 por cada 100.000 nacimientos en los Estados Unidos. Estos desórdenes parecen ser más frecuentes en Finlandia, Suiza, algunas partes del Norte de Europa y en Newfoundland (Canadá). Sin embargo, este desorden ha sido identificado en todo el mundo. Aunque las LNCs (ceroidolipofuscinosis) son clasificadas como desórdenes raros, éstas frecuentemente afectan a más de una persona (hermanos) en familias que portan el gen defectuoso.

HERENCIA:

Las LNCs (ceridolipofuscinosis) infantiles son desórdenes autosómicos recesivos <para m="" informaci="" sobre="" la="" forma="" de="" herncia="" hacer="" clic="" aqu="">: Eso significa que ocurren sólo cuando un niño hereda dos copias de los genes defectuosos, uno de cada padre. Cuando ambos padres portan un gen defectuoso para esta enfermedad, cada uno de los hijos nacidos tendrá un 25 % de probabilidades de desarrollar LNC (ceroidolipofuscinosis), un 50 % de ser portador como sus padres (no desarrollan la enfermedad, pero pueden transmitirla a su descendencia), y otro 25 de ser sanos NO portadores.</para>

La LNC (ceroidolipofuscinosis) Adulta puede ser heredada como autosómica recesiva (Kufs) o, menos frecuentemente, como un autosómica dominante (Parry).

Existen cuatro tipos principales de LNC.(ceroidolipofuscinosis). Estos tipos incluyen tres formas de inicio temprano, en la niñez, y una, menos frecuente, que afecta en edad adulta. Los síntomas son similares en ambos casos, sin embargo se presentan a distintas edades y progresan en grados diferentes.

· LNC Infantil (enfermedad de Santavuori-Haltia): comienza entre los 6 meses y los 2 años de edad. Los niños que la padecen tienen un menor desarrollo y el tamaño de sus cabezas es más pequeño de lo normal (microcefalia). Además, son bajos en estatura y tienen contracciones musculares, espasmos mioclónicos. Los síntomas iniciales de este desorden incluyen retraso en el desarrollo psicomotor seguido de deterioro progresivo y empeoramiento de las convulsiones. La forma del LNC Infantil tiene el progreso más rápido.

· LNC de la Infancia Tardía (enfermedad de Jansky-Bielschowsky): comienza entre los 2 a 4 años de edad. Los síntomas iniciales característicos de esta enfermedad son: pérdida de coordinación muscular (ataxia) y convulsiones, seguida de un deterioro mental progresivo. El progreso de este tipo de LNC (ceroidolipofuscinosis) es rápido.

· LNC Juvenil (enfermedad de Batten): comienza entre los 5 y 8 años de edad. Los síntomas iniciales son pérdida progresiva de visión, convulsiones y ataxia, o coordinación motora deficiente. Esta forma de LNC (ceroidolipofuscinosis) progresa menos rápidamente que las antes descritas.

· LNC Adulta (enfermedad de Kufs, o enfermedad de Parry): generalmente comienza antes de los 40 años de edad. Este tipo de LNC causa síntomas leves que progresan lentamente y no causan ceguera. Aunque la media de edad de mortalidad en estos pacientes es variable, esta forma de LNC acorta las expectativas de vida.

LOCALIZACIÓN GENÉTICA.

· La forma infantil precoz ha sido localizada en el cromosoma 1p32, en el gen CLN1 que codifica la tiosterasa pálmitoil-proteína, enzima lisosomal involucrado en la modificación lipídica de proteínas.

· La forma infantil tardía clásica es provocada por la alteración del gen CLN2 que codifica una peptidasa lisosomal, estando ubicado en el 11p15.

· La forma juvenil, el subtipo más corriente de todas ellas, aparece como consecuencia de la mutación del gen CLN3, localizado en el cromosoma 16p12.1, codificando una proteína cuya función aún no es conocida. Posteriormente se han identificado veintitrés mutaciones diferentes de este gen(80), lo que en definitiva informa de una importante heterogeneidad genética de la enfermedad.

· Se ha descrito una variante Finlandesa de la forma infantil tardía, que se ha mapeado en el cromosoma 13q21.23, exactamente en un gen que codifica un polipéptido cuya función es aún desconocida.