martes, 16 de agosto de 2016

La genética y los posibles dianas terapéuticas para el Síndrome de Sjögren-Larsson


William B. Rizzo
ABSTRACTO
Introducción: El síndrome de Sjögren-Larsson (SLS) es una enfermedad rara caracterizada por neurocutáneo ictiosis, la espasticidad, la discapacidad intelectual y una retinopatía distintivo. Es causada por mutaciones de inactivación en ALDH3A2, que codifica para aldehído deshidrogenasa grasos (FALDH) y los resultados en el metabolismo anormal de aldehídos y alcoholes alifáticos de cadena larga. Los mecanismos de la enfermedad potenciales que conducen a síntomas incluyen 1) la acumulación de aldehídos grasos tóxicos que forman aductos covalentes con los lípidos y las proteínas de la membrana; 2) ruptura física de las membranas multi-lamelares en la piel y el cerebro; 3) la activación anormal de la ruta de señalización celular JNK; y 4) el metabolismo farnesol defectuosos que provoquen anormal PPAR-α la expresión génica dependiente. Actualmente, no hay tratamiento efectivo basado en la patogénesis está disponible.


Las áreas cubiertas: Se resumen las características clínicas, patológicas y genéticas de SLS. Las anomalías bioquímicas causadas por la actividad deficiente de FALDH son revisados ​​en el contexto de los mecanismos patogénicos propuestos y las posibles intervenciones terapéuticas.


Opinión experta: El enfoque farmacológico más prometedor para SLS implica el bloqueo de la formación de aductos de aldehídos grasos potencialmente dañinos utilizando aldehído barrido de drogas, actualmente en fase 2 de ensayos clínicos. Otros enfoques que requieren una mayor investigación incluyen: 1) los fármacos activador-ALDH específica y agonistas de PPAR-alfa para aumentar la actividad FALDH mutante; 2) inhibidores de la cascada de fosforilación de JNK; 3) antioxidantes para disminuir la carga del aldehído; 4) la modificación de lípidos en la dieta; y 5) la terapia génica.


PALABRAS CLAVE: aldehído deshidrogenasa, aldehído barrido de drogas, alcohol graso, aldehídos grasos, ictiosis, discapacidad intelectual, espasticidad
http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1517/21678707.2016.1154453?journalCode=ieod20

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